Das heutige Zentralklinikum St. Pölten hat seinen Ursprung in einem Krankenhausbau im Pavillonsystem aus dem Jahr 1895.

Das Objekt, 1941 teilweise durch Bomben zerstört, wurde beim stufenweisen Ausbau, zu dem 1961 ein Architekturwettbewerb ausgeschrieben worden war, im ersten Bauabschnitt von 150 Betten zur Gründungszeit auf 650 Betten aufgestockt. Der Neubau wurde 1975 abgeschlossen. Die Umsetzung erfolgte durch das St. Pöltener Architekturbüro Pfaffenbichler. Als Großprojekt nahm das Krankenhaus St. Pölten innerhalb des gesamten Bauwesens in Niederösterreich zum damaligen Zeitpunkt eine besondere Stellung ein.
Um eine Maximalversorgung im Gesundheitsbereich zu gewährleisten beschloss 1989 der Gemeinderat von St. Pölten einen weiteren Ausbau. Ein Hubschraubelandeplatz wurde 1990 errichtet, und die Bautätigkeit ständig vorangetrieben. Für den 2. Bauabschnitt fand 2002 der Spatenstich statt. Das Büro Pfaffenbichler ist weiterhin für den Ausbau verantwortlich und setzt die Erweiterung weitestgehend im Stil des Ursprungsentwurfs fort. Der vielgeschossige weißen Baukörpers mit kreuzförmigem Grundriss, der durch plastische Auffaltung der Fassade seine Charakteristik erhält, ist im Stadtbild von St. Pölten – speziell aus der Vogelperspektive betrachtet – nicht zu übersehen.
Der kontinuierliche Ausbau spiegelt wider, wie sehr St. Pölten seine Bedeutung für die Infrastruktur der Region ausbauen konnte. Der wachsende Bedarf an Raum für die medizinische Versorgung zeigt aber auch, dass durch die Spezialisierung auf Fachgebiete die Rolle der Klinik permanent aufgewertet wurde. Allein im Jahr 2003 wurden 47.500 Patienten stationär und 112.000 Personen ambulant betreut. Das ursprünglich städtische Krankenhaus ging nach zweijährigem Verhandeln am 1. Jänner 2005 in den Besitz des Landes Niederösterreich über. Damit gehört das Zentralklinikum zur NÖ-Landesklinikenholding, die – Stand 1.1. 2006 – für insgesamt 22 der 27 niederösterreichischen Krankenhäuser die Trägerschaft übernommen hat.
Während in seiner traditionellen Bedeutung das Krankenhaus im Bereich der „Reperaturmedizin“ lag, geht das Bestreben in die Richtung, mit Vorsorgemedizin und Informationseinrichtungen die Klinik als „Gesundheitszentrum“ zu verankern.